小腸構成細胞連関による小腸構造と腸内環境の維持を介した全身性栄養代謝の制御機構

CREBHは肝臓でのみ発現し糖新生を司る転写因子と考えられていた。CREBH欠損マウスでは小腸の構造が崩壊していることを独自に見出している。本課題では小腸の転写因子CREBHが小腸の構造維持と腸内細菌叢を制御し、小腸の機能を維持することを明らかにする。“CREBH欠損(KO)マウスで観察される小腸構造異常が下記の変化のためであり、全身性の慢性炎症を引き越し、生活習慣病を増悪化させる”と仮説を立てている。小腸CREBHの研究を行っているのは世界で申請者のみであるとともに、小腸特異的なCREBH遺伝子改変(過剰発現、KO)マウスを持つのも申請者のみである。

CREBHは肝臓と小腸にのみ特異的に発現する脂質代謝と糖代謝を制御する転写因子である。申請者はこれまでに、CREBH欠損マウスでは肝臓における脂質代謝が破綻し、脂肪肝炎をはじめとする生活習慣病の病態が悪化することを明らかにしている。本研究ではCREBH欠損マウスは小腸の内部構造に異常が生じ、腸管バリア機能が脆弱化するとともに腸内細菌叢が変化することを明らかにした。CREBH欠損マウスでは脂肪肝や肝炎の悪化に働く腸内細菌の増加が認められ、生活習慣病の予防・改善に対する小腸CREBH機能の重要性が示された。

Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH:旧NASH)の患者数は年々増加しているが、有効な治療薬は存在しない。MASHは終末像として肝がんにまで増悪化するがその機序は不明瞭である。その中で、本研究からMASH病態の発症・がん化に対して肝臓、小腸の両者におけるCREBHの機能が保護的に作用していることが明らかになり、CREBHがMASH治療におけるキーファクターとなりうる可能性を示した。