CREBH suppresses hepatocellular carcinoma development by maintaining ER homeostasis

栄養代謝を制御する小胞体膜貫通型転写因子CREBHの欠損(KO)マウスでは、通常食では正常だが、高栄養食餌摂取により肝がんを発症する。この結果は、CREBHが栄養代謝異常による肝がん発症を抑制する新規がん抑制因子であることを示唆したが、CREBHが高栄養条件下でどのように肝がん発症を抑制しているか、その詳細なメカニズムはほとんど理解されていない。本研究では、CREBHの小胞体恒常性の維持機能に着目し、高栄養条件下における肝がん発症メカニズムを解明する。本研究で得られた知見により、先進国における解決すべき喫緊の課題である生活習慣病から生じる肝がんの新たな治療戦略の構築が期待される。

Excess intake of food and alcohol induces the non-alcoholic fatty liver and alcoholic fatty liver, respectively. The malignancy of these fatty liver occurs in hepatocellular carcinoma (HCC) through hepatic cirrhosis. Previously, transcription factor CREBH was indicated as a new suppression factor of HCC. However, it remains unclear how CREBH suppresses HCC via non-alcoholic fatty liver. This study aims to elucidate the suppression mechanism of HCC by CREBH. As these results, RNA-sea analysis revealed the lower gene expression of ER-phagy receptor in the liver of CREBH KO mouse. Additionally, CREBH KO primary hepatocyte showed the reduction of mRNA and protein level of the identified ER-phagy receptor.

肝臓は、コレステロール生合成や脂肪酸合成、栄養代謝を制御する重要な臓器である。過度なアルコール摂取や過食は肝臓の栄養代謝を乱し、アルコール性脂肪肝や非アルコール性脂肪肝を誘導し、慢性的な脂肪肝は悪性化し、肝硬変を経て肝がんを発症する。しかし、マウスに高栄養食餌を摂取させ栄養代謝異常を生じさせても、脂肪肝炎程度しか生じず、肝がん発症まで至らない。栄養代謝異常による肝がん発症を模倣するヒトのマウスモデルが存在しないことは、そのメカニズム解明の障害になってきたが、本研究では、栄養代謝異常により肝がんを発症するCREBH KOマウスを用いることで、栄養代謝異常による肝がん発症要因の一端を明らかにした。